Описание вещества Олмесартана медоксомил (Olmesartani)

Размещено:  Близорукость

Введение

АГ является наиболее распространенным заболе­ванием человека. Необходимость борьбы с АГ обусловлена тем, что АГ наиболее важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности и самое распространенное заболевание в Украине. Из всех существующих факторов риска контроль АД является самым доступным способом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Часто АГ сопровождается наличием сахарного диабета 2-го типа. Метаанализ исследований с использованием блокаторов АТII-рецепторов показал, что частота развития новых случаев СД по сравнению с использованием других АГ-препаратов была в среднем на 20 % ниже [20, 22].

Пациенты с АГ имеют большой риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Было проведено наибольшее исследование влияния АГ на сердечно-сосудистый риск. В это исследование были включены более 1 млн взрослых лиц, не знавших об исходном наличии у них сердечно-сосудистых заболеваний. Метаанализ показал линейную зависимость между СС риском и повышением систолического АД (САД), где увеличение на каждые 20 мм рт.ст. САД ассоциировалось с повышением СС риска в 2 раза у пациентов 40–60 лет [19]. Другое недавнее исследование INTERHEART показало, что АГ является одним из наиболее мощных предикторов развития инфаркта миокарда (ИМ) [48].

Положительное влияние снижения АД у пациентов, страдающих АГ, на уменьшение заболеваемости и смертности было продемонстрировано в нескольких исследованиях. Лечение АГ сокращало количество инсультов на 35–40 %, ИМ на 20–25 %, СН — более чем на 50 % [8].

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором и основным элементом РАСС, которая играет основную роль в регуляции АД [6, 7]. Увеличение уровня АТII является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РААС) ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов к АТII доказана в эффективности лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности (СН). Олмесартан ­медоксомил новый представитель класса блокато­ров рецепторов к АТII, который селективно активирует АТ1-рецепторы. Семь недавних клинических исследований, проведенных с олмесартаном, показали эффективность и преимущества олмесартана в достижении целевых уровней артериального давления, значительном и достоверном снижении систолического и диастолического АД как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании. Доказана отличная переносимость олмесартана. Частота побочных эффектов олмесартана в данных исследованиях была сравнима с плацебо [21]. В отличие от ИАПФ, которые имеют большой риск таких побочных эффектов, как кашель и периферические отеки, олмесартан практически не имел данных побочных эффектов [13, 39].

 

Фармакологические свойства

Олмесартан медоксомил имеет следующую химическую формулу: 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен4-ул)-
метил4-(1-гидрокси-1-метилетил)-2-пропил-1-[[21-(1Н-тетразол-5-ил)-1,11-бифенил-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоксилат; его молекулярная формула — C29H30N6O6. Олмесартан медоксомил является­ пролекарством, при приеме внутрь быстро гидролизу­ется (tmax 1–3 ч) в олмесартан в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и выводится с калом (60 %) и мочой (40 %). Биодоступность олмесартана составляет 25,6 %. Биодоступность олмесартана в среднем на 10–15 % выше у женщин по сравнению с мужчинами (возможно, за счет более высокой массы тела у женщин). Среднее максимальное значение (Сmax) ол­месартана в плазме крови достигается через 2 часа после приема. Пик концентрации в плазме крови достигается через 12 ч после приема дозы препарата. Связывание с белками крови — 99 %. После приема 20 мг олмесартана медоксомила здоровыми добровольцами период полувыведения составил 12–18 ч с длительностью действия более 24 ч [17, 37, 46], что позволяет принимать препарат один раз в день и обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 8 недель терапии, хотя значительное
снижение АД наблюдается уже через 2 недели приема по сравнению с другими блокаторами рецепторов к АТII, которые имеют меньший период полувыведения: ирбесартаном (11–15 ч), лозартаном (2 ч) и его активным метаболитом (4–5 ч), валсартаном (6 ч) [46]. Еда практически не влияет на биодоступность олмесартана, снижая ее приблизительно лишь на 10 %. Биодоступность незначительно увеличивается у пожилых и очень пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушением функции почек и печени.

Хотя отмечается увеличение максимальной концентрации препарата в крови у пожилых пациентов (95–117 % лиц старше 75 лет) с АГ и при снижении клиренса креатинина, коррекции дозы у таких па­циентов или при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не требуется [3, 40]. У пациентов с АГ старше 75 лет при назначении олмесартана в дозе более 20 мг/день следует более тщательно контролировать клиренс креатинина, а пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не рекомендовано назначение олмесартана в дозе более 20 мг/день. У больных с мягким и умеренным нарушением функции печени однократная доза олмесартана 10 мг хорошо переносится. Уменьшение дозы у пациентов с умеренным нарушением функции печени­ не требуется. Олмесартан не метаболизируется цито­хромом Р450 и поэтому не взаимодействует с препаратами, которые подвержены его влиянию [46]. В проведенных исследованиях по взаимодействию препаратов не отмечено изменения фармакокинетичес­ких свойств олмесартана медоксомила при приеме совместно с варфарином, дигоксином или антацидами [46]. Прием пищи на метаболизм олмесартана ­медоксомила не влияет.

Исследовались фармакокинетические свойства олмесартана у пациентов на гемодиализе. Результаты свидетельствуют о том, что концентрация олмесартана в плазме крови не изменилась после гемодиализа и необходимости в коррекции дозы препарата у таких пациентов нет [42].

In vitro показано, что концентрация олмесартана, необходимая для угнетения 50 % АII (IC50) (8 ± 0,8 nM), в 100 000 раз меньше, чем необходимо для угнетения АТII-рецепторов. Аффинность (сродство) олмесарта­на к АТII-рецепторам больше, чем у других блокаторов рецепторов к АТII, таких как лозартан (IC50: 92 ±
± 5 
nM) и его активный метаболит EXP 3174 (16 ± 1 nM), и такая же, как у кандесартана (12 ± 1 nM).

In vitro олмесартан предупреждает индуцированное АII сужение сосудов кровяного русла. В аорте морских свинок олмесартан угнетал индуцируемое АII сужение в 160, 3,4 и 1,2 раза сильнее по сравнению с лозартаном, его активным метаболитом и кандесартаном соответственно.

In vivo на модели гипертензивных крыс максимальное снижение АД после приема олмесартана в дозе мг/кг достигалось через 6–7 ч по сравнению с лозартаном (30 мг/кг через 7–9 ч) и кандесартаном (1 мг/кг через 6 ч) [18].

Олмесартан показал дозозависимый антигипертензивный эффект с небольшим влиянием на ЧСС. После отмены олмесартана АД постепенно возвра­щалось к исходным показателям через 4 дня без синдрома отмены.

Фармакологические различия между БРА. Блокаторы рецепторов к АТII имеют общий механизм действия. Однако связывание с рецептором между препаратами одной группы различается. Олмесартан и кандесартан имеют самую высокую аффинность к АТ1-рецепторам среди всех представителей своего класса. Кандесартан и ирбесартан обладают непреодолимым антагонизмом, в то время как лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм. Биодоступность, абсорбция, метаболизм и путь эли­минации между БРА также различаются. Наиболее короткий период полувыведения наблюдается у лозартана и валсартана, в то время как у кандесартана, ирбесартана и особенно у олмесартана наиболее длительный.

 

Антигипертензивная эффективность

Плацебо-контролируемые исследования

Эффективность олмесартана медоксомила сравнивалась с плацебо у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией. Анализ включал 7 рандомизированных двойных слепых исследований, проведенных в Соединенных Штатах и Европе. Олме­сартан медоксомил использовался в дозах от 2,5 до
80 
мг. Первичными конечными точками были: процент достижения целевых уровней АД (снижение ДАД в положении сидя £ 90 мм рт.ст.), снижение ДАД в положении сидя на 10 мм рт.ст., изменения ДАД от исходного уровня, число пациентов, ответивших на терапию снижением ДАД в положении сидя.

В первое исследование были включены 3055 пациентов. Из них 544 получали плацебо, 522, 562 и 195 — олмесартан медоксомил в дозе 10, 20 и 40 мг соответственно. Исходно средние показатели АД составили 160/104 мм рт.ст. Средний возраст пациентов составил около 55 лет (22–92), из них 80 % — моложе 65 лет. После 8 недель лечения олмесартан медоксомил был значительно более эффективен по сравнению с плацебо в достижении целевых уровней ДАД, изменении ДАД от исходного уровня уже на 2-й неделе лечения (рис. 1). Соотношение пациентов, достигших­ целевых уровней САД £ 140 мм рт.ст. при применении плацебо и олмесартана медоксомила 10, 20 и
40 
мг, составило 20, 29, 34 и 34 % через 2 недели лечения и 20, 41, 45 и 49 % после 8 недель лечения (р < 0,001
vs плацебо) [27]. Среднее снижение САД через 2 недели лечения составило 4,62 мм рт.ст. у принимавших плацебо по сравнению с 11,55, 12,55 и 13,08 мм рт.ст. у принимавших олмесартан медоксомил в дозе 10, 20 и 40 мг соответственно (р < 0,001). Через 8 недель лечения снижение САД составило 6,76 мм рт.ст. по сравнению с 15,99, 16,94 и 20,65 мм рт.ст. (р < 0,001) (рис. 2) [27, 28].

Все дозы олмесартана медоксомила хорошо переносились, и частота побочных эффектов была сравнима с плацебо и не зависела от дозы препарата (головная боль наблюдалась у 5,6 % принимавших ­олмесартан медоксомил и у 7,2 % принимавших плацебо; головокружение у 2,9 % vs 1 % соответственно; гипергликемия у 1,4 % vs 3 %; бронхит у 2 % vs 1,9 %; ринит у 1,8 % vs 1,8 %; диарея у 1,2 % vs 0,8 %; боль в спине у 1,8 % vs 1,7 %; периферические отеки у 1,1 % vs 1,2 %). Большинство побочных эффектов были мягкими и умеренными. Наиболее часто встречалась головная боль, преимущественно у принимавших плацебо. Достоверных изменений по лабораторным показателям не отмечено.

 

                              

 

Проведенное в Германии исследование OLMEPAS было направлено на изучение эффективности олмесартана медоксомила у 11 959 пациентов с АГ в течение 12 недель. 20 мг олмесартана получали 70,9 % пациентов. К концу исследования снижение САД и ДАД составило 28,4 и 14,2 мм рт.ст. соответственно. В начале исследования пациентов с умеренной и тяжелой АГ наблюдалось 80,4 %, а к концу исследования — всего лишь 7,2 %. Более 80 % пациентов ответили на терапию олмесартаном. Более того, не было зафиксировано случаев гипотензии после приема первой дозы или синдрома отмены после прекращения исследования [24].

 

Влияние на пульсовое артериальное давление

Пульсовое АД (ПАД) определяется как разница между САД и ДАД и является независимым предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, особенно у пожилых. Проведенный метаанализ 7 исследований с олмесартаном в дозе 5, 20 и 40 мг по влиянию на ПАД, который включал 1777 пациентов с АГ, показал преимущества олмесартана по сравнению с плацебо по влиянию на ПАД, особенно у пациентов с ПАД > 55 мм рт.ст. и лиц старше 65 лет с
ПАД > 55 мм рт.ст. Так, олмесартан в дозе 20 и 40 мг снижал ПАД у всех пациентов на 2,8 и 4,3 мм рт.ст. соответственно, а у пациентов с ПАД > 55 мм рт.ст. — на 7,4 и 8,8 мм рт.ст. соответственно (р < 0,05 между группами). Повышенное пульсовое давление ассоциируется с повышенной жесткостью сосудистой стенки, поэтому снижение ПАД может быть хорошим показателем снижения сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и как следствие снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемос­ти у пожилых пациентов [34].

Олмесартан сравнивался с другими антигипертензивными препаратами (табл. 1).

 

Сравнение олмесартана
с другими блокаторами АТ
II-рецепторов

Ball study первое сравнительное исследование эффективности и переносимости олмесартана медоксомила в дозе 10 мг и лозартана в дозе 50 мг у 316 пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) в течение 12 недель. Через 2, 4 и 12 недель отмечено значительное снижение ДАД у принимавших олмесартан на 8,4, 9,1 и 10,6 мм рт.ст. соответственно в отличие от лозартана, где снижение ДАД составило 6,2, 6,4 и 8,5 мм рт.ст. соответственно (рис. 3). Снижение САД было также достоверно более выраженным у принимавших олмесартан медоксомил в дозе 10 мг (12,1, 13, 14,9 мм рт.ст.) по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг (7,6, 9,5, 11,6 мм рт.ст.) (рис. 4) [1, 41]. Доза титровалась до 20 и 100 мг соответственно, если не было достижения целевых уровней АД. С 12 до 24 недель добавлялся гидрохлортиазид (ГХТ) в дозе 12,5 или 25 мг, если это было необходимо. Доля пациентов, ответивших на терапию, через 12 недель составила 63 % vs 52 % у принимавших олмесартан и лозартан ­соответственно. Процент пациентов, которым были необходимы высокие дозы препаратов, был ниже в группе олмесартана по сравнению с группой лозартана (41,8 % vs 63,2 %), также меньшим было количество пациентов, которым понадобилось добавление ГХТ (34,8 % vs 48,0 %).

 

 

                         

 

В Brunner study проводилась сравнительная оцен­ка эффективности олмесартана медоксомила 20 мг
(
n = 319) с кандесартаном цилекоксибом 8 мг (n = = 325) в течение 8 недель у пациентов с АГ (ДАД 100–120 мм рт.ст. и САД > 150 мм рт.ст.) на показатели АД при амбулаторном мониторировании, и олмесартан оказал­ся более эффективным по влиянию на 24-часовое АД, чем кандесартан [5]. Олмесартан начинал снижать АД раньше, уже через 1 и 2 недели лечения. Так, среднее снижение дневного ДАД составило 72 и 90 % от того, которое определялось через 8 недель терапии, по сравнению с кандесартаном — 68 и 78 % соответственно. Значительно большее количество пациентов, принимавших олмесартан в дозе 20 мг, достигали целевых уровней АД по суточному мониторированию (согласно рекомендациям ESH/ESC) средне-
суточного < 125/80 мм рт.ст. (25,6 % vs 14,9 % соответ­ственно) по сравнению с кандесартаном в дозе 8 мг и среднедневного < 135/80 мм рт.ст. (18,3 % vs 9,6 % соответственно). Такая же динамика наблюдалась и в отношении снижения АД в утренние часы: олмесартан показал свои преимущества, так как большее число пациентов ответило снижением АД в утренние часы по сравнению с группой кандесартана (26,9 % vs 19,6 %). Такие результаты свидетельствуют о том, что олмесартан не только уменьшает среднесуточное АД, но и может быть препаратом, снижающим высокий риск сердечно-сосудистых событий, связанный с подъемом АД в утренние часы.

В Oparil study олмесартан сравнивался с лозартаном, валсартаном и ирбесартаном [25]. 588 пациентов с ДАД 100–115 мм рт.ст. и дневным ДАД при амбулаторном мониторировании (³ 90 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст.) были рандомизированы на группы принимавших олмесартан 20 мг или лозартан 50 мг, валсартан 80 мг или ирбесартан 150 мг один раз в день. Через 8 недель терапии олмесартан более значительно снижал офисное ДАД, чем остальные препараты (на 11,5 мм рт.ст.), в то время как в группах лозартана, валсартана и ирбесартана снижение ДАД составило 8,2, 7,9 и 8,9 мм рт.ст. соответственно. Снижение САД у принимавших олмесартан также было более значительным по сравнению с остальными препаратами (11,3 мм рт.ст. vs 9,5, 8,4 и 11 мм рт.ст.) [38] (рис. 5). Число пациентов, ответивших на терапию олмесартаном (70 %), было также значительно выше по сравнению с другими препаратами: 63 % ответили на ирбесартан, 56 % — на валсартан, 56 % — на лозартан и 53 % — на кандесартан (рис. 6). Аналогичные изменения наблюдались и при суточном мониторировании. Среднесуточное САД у принимавших олмесартан через 8 недель снизилось на 12,5 мм рт.ст. Динамика САД при другой терапии была менее выраженной и составила: у принимавших лозартан — 9 мм рт.ст., валсартан — 8,1 мм рт.ст., ирбесартан — 11,3 мм рт.ст. Авторы делают вывод, что олмесартан в стартовой дозе более эффективно снижает АД по сравнению со стартовыми дозами других представителей класса блокаторов рецепторов к АТII.

 

Сравнение олмесартана
с антагонистами кальция

В Chrysant и Marybury study сравнивался олмесартан 20 мг с амлодипином 5 мг у 440 пациентов с мягкой и умеренной АГ [9–12]. Оба препарата после 8 недель терапии эффективно снижали среднесуточное ДАД и САД по сравнению с плацебо (ДАД 7,7 и 7,0 мм рт.ст. vs 1,4 мм рт.ст.; САД 12,2 и 12,3 мм рт.ст. vs 2,3 мм рт.ст.). Показатель контроля АД был значительно лучше у олмесартана по сравнению с амлодипином (67,3 % vs 64 %, р < 0,01 ) (рис. 7). Достижение целевых уровней среднедневного АД < 135/85 мм рт.ст. достигалось у большего числа пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с амлодипином (15,8 % vs 5,8 % соответственно, р < 0,01). Частота периферических отеков была значительно выше в группе амлодипина (9,1 %) по сравнению с группами олмесартана (4,3 %) и плацебо (4,5 %), тошнота встречалась только в группе амлодипина (2,7 %) и совсем отсутствовала в группах олмесартана и плацебо.

 

 

             

 

 

 

В OASYS study олмесартан в дозе 20 мг/день сравнивался с нитрендипином в дозе 10 мг/2 раза в день у пожилых (65–74 года) и очень пожилых (старше 75 лет) пациентов с АГ в течение 24 недель. Олмесартан был в такой же мере эффективен, как и нитрендипин, в снижении САД и ДАД, однако частота периферических отеков у получавших нитрендипин была достоверно выше (6,3 %) по сравнению с олмесартаном (1,2 %) [20].

В еще одном исследовании олмесартан в дозе 20 мг (n = 187) сравнивался с фелодипином в дозе мг (n = 194) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 100–120 мм рт.ст., среднее ДАД — 104,6 мм рт.ст.) [45]. Доза каждого препарата удваивалась, если в течение 4 недель не было достижения целевых уровней АД. Оба препарата после 12 недель терапии эффективно снижали офисное ДАД (17,5 мм рт.ст. и 17,0 мм рт.ст.) и САД (19,9 мм рт.ст. и 19,1 мм рт.ст.). Количество ответивших на терапию составило 82,8 % в группе олмесартана и 83,3 % в группе фелодипина. Процент пациентов, которым понадобились высокие дозы препаратов, к концу 12-й недели составил 31,7 % в группе олмесартана и 39,6 % в группе фелодипина. Частота периферических отеков была выше в группе фелодипина (2,6 %) и совсем не наблюдалась в группе олмесартана [32, 33].

 

Сравнение олмесартана с ингибиторами АПФ

В William study эффективность олмесартана в дозе 5 мг один раз в день сравнивалась с каптоприлом в дозе 12,5 мг два раза в день у 291 пациента с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) [35, 47]. Доза удваивалась после 4 и 8 недель лечения, если не было достижения целевых уровней АД. Через 12 недель терапии олмесартан снижал офисное ДАД и САД значительно более эффективно по сравнению с каптоприлом (ДАД — 9,9 мм рт.ст. vs 6,8 мм рт.ст.; САД — 14,7 мм рт.ст. vs 7,1 мм рт.ст.) (рис. 8). Количество пациентов, ответивших на терапию, было значительно выше в группе олмесартана (53 % vs 38 %, р < 0,01). Высокие дозы понадобились меньшему количеству пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с каптоприлом (25,0 % vs 54,9 %). Средние дозы препаратов к концу исследования составили: олмесартан — 10,4 мг, каптоприл — 37,0 мг (54,9 % пациентов получали каптоприл 50 мг в два приема).

 

 

 

Сравнение олмесартана
с бета-адреноблокаторами

В Van Mieghem study сравнивался олмесартан в дозе 10 мг/день (n = 165) с атенололом в дозе 50 мг (n = 161) у пациентов с мягкой и умеренной АГ (ДАД 95–114 мм рт.ст.) в течение 12 недель [44]. Олмесартан в такой же степени, как и атенолол, снижал офисное ДАД, но офисное САД снижалось более значительно (20,7 мм рт.ст. vs 17,2 мм рт.ст.) (рис. 9). Изменение­ ЧСС в группе олмесартана происходило с 74,6 до 73,1 уд/мин (р > 0,05), в группе атенолола с 74,0 до 67,0 уд/мин (р < 0,05).

 

Комбинированная терапия
олмесартаном с другими
антигипертензивными препаратами

Большинство пациентов с АГ принимают более одного антигипертензивного препарата. Начальная терапия двумя препаратами рекомендована для пациентов с высоким кардиоваскулярным риском или с АД на 20/10 мм рт.ст. более целевых уровней. Комбинированная терапия эффективна, когда состоит из препаратов, дополняющих друг друга по механизму действия, таких как антагонисты кальция или ГХТ и блокаторы рецепторов к АТII.

В OLMEBEST study изучалась эффективность и переносимость олмесартана у пациентов с мягкой и умеренной АГ как в качестве монотерапии низкими дозами, так и в комбинации с ГХТ, если это было необходимо для достижения целевых уровней АД. 2306 пациентов в возрасте 18–75 лет (ДАД 90–110 мм рт.ст.)
были включены в исследование: все пациенты получали олмесартан в дозе 20 мг в течение 8 недель; если ДАД оставалось > 90 мм рт.ст., то пациенты были разделены на 2 группы: одна получала олмесартан 40 мг (n = 302), другая олмесартан 20 мг/ГХТ 12,5 мг (n = 325) еще в течение 4 недель [2]. 76 % пациентов, получающих 20 мг олмесартана, достигли снижения ДАД < 90 мм рт.ст. или > 10 мм рт.ст. после 8 недель терапии. В течение рандомизации и увеличения дозы олмесартана до 40 мг отмечалось дополнительное снижение САД/ДАД еще на 5,3/5,1 мм рт.ст., а при комби­нации с ГХТ на 10,8/7,9 мм рт.ст. соответственно. Средние показатели АД на фоне монотерапии олмесартаном в дозе 40 мг составили к концу лечения 145,3/90,9 мм рт.ст. и на фоне комбинации олмесартана 20 мг/ГХТ 12,5 мг — 140,7/88,7 мм рт.ст. по сравнению с исходными показателями АД — 160,8/100,5 мм рт.ст. Количество пациентов, у которых нормализовалось ДАД на фоне комбинированной терапии, было больше по сравнению с пациентами, получающими монотерапию 40 мг олмесартана (59 % vs 47 %), хотя монотерапия олмесартаном 40 мг ассоциировалась с меньшим числом побочных эффектов по сравнению с комбинацией с ГХТ (21,5 % vs 28,3 % соответственно). Обе стратегии лечения хорошо переносились пациентами и могут применяться у пациентов, не имеющих достаточного эффекта от монотерапии низкими дозами олмесартана.

В исследовании COACH изучалась эффективность и переносимость комбинированной терапии олмесартаном в дозе 10, 20 или 40 мг и амлодипином в дозе 5 или 10 мг у 1940 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (ДАД 95–120 мм рт.ст.) в течение 8 недель [11]. Средние показатели АД в начале терапии составили 164/102 мм рт.ст. Достижение целевых уровней АД через 8 недель в наибольшей мере наблюдалось у пациентов, получающих комбинированную терапию (35,0–53,2 %), в отличие от монотерапии олмесартаном (20,0–36,3 %) и монотерапии амлодипином (21,1–32,5 %) (р < 0,005, комбинированная терапия vs монотерапия) по сравнению с плацебо (8,8 %). Периферические отеки наблюдались у 9,9 % при монотерапии олмесартаном в дозе
20
мг, у 36,8 % при монотерапии амлодипином в дозе 10 мг по сравнению с плацебо (12,3 %). Головная боль наблюдалась у 2,5 % при комбинированной терапии олмесартана 10 мг с амлодипином 5 мг и у 8,7 % при монотерапии олмесартаном в дозе 20 мг по сравнению с группой плацебо (14,2 %). Авторы делают вывод, что комбинация олмесартана и амлодипина эффективна и хорошо переносима у пациентов с АГ.

Эффективность и переносимость комбинации олмесартана и амлодипина изучалась в другом исследовании с участием 1017 пациентов с умеренной и тяжелой АГ после монотерапии амлодипином [16, 26, 29].
Исходные показатели АД составили 164/102 мм рт.ст. После 8-недельной терапии амлодипином в дозе 5 мг пациенты, не достигшие целевых уровней АД < 140/90 мм
рт.ст. (n = 755), были переведены на комбиниро­ванную терапию олмесартаном 10–40 мг с амлодипином 5 мг, что позволило дополнительно снизить САД/ДАД через 8 недель на 16,8/9,6 мм рт.ст. Более 70 % пациентов, получавших активную комбинированную терапию, достигли целевых уровней АД через 24 недели лечения. Комбинированная терапия хорошо переносилась.

C.V. Ram исследовал эффективность олмесартана или валсартана в комбинации с амлодипином в течение 8 недель терапии по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Комбинированная терапия в максимальных дозах препаратов (амлодипин 10 мг/олмесартан 40 мг и амлодипин 10 мг/валсартан 320 мг)
показала преимущества в снижении АД над любым из препаратов монотерапии. Снижение офисного САД при данных комбинациях наблюдалось на 28,5 и 28,4 мм рт.ст. соответственно [30].

D.J. Kereiakes с соавт. изучали эффективность и переносимость комбинации олмесартана и ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприла и амлодипина в течение 12 недель у пациентов с АГ (ДАД 90–115 мм рт.ст., САД 160–200 мм рт.ст.) [16, 29]. Олмесартан назначался в дозе 10 мг/день в течение 2 недель, затем — 40 мг/день в течение 2 недель, далее добавлялся ГХТ 12,5 мг в течение 4 недель, далее ГХТ 25 мг в течение 4 недель. Беназеприл — 10 мг/день в течение 2 недель, затем — 20 мг/день в течение 2 недель, далее добавлялся амлодипин 5 мг в течение 4 недель, затем амлодипин 10 мг в течение 4 недель. Снижение ДАД было достоверно более выраженным в группе олмесартан/ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприл/амлодипин (–32,5 мм рт.ст. vs –26,5 мм рт.ст., р < 0,05). Количество пациентов, достигших целевых уровней АД (< 140/90 мм рт.ст.), было значительно большим в группе олмесартан/ГХТ по сравнению с комбинацией беназеприл/амлодипин (66,3 % vs 44,7 %, р < 0,01). Для АД < 130/85 мм рт.ст. — 44,9 % vs 21,2 % соответственно (р = 0,001), для АД < 130/80 мм рт.ст. — 32,6 % vs 14,1 % (р = 0,006). Обе комбинации хорошо переносились. Авторами сделан вывод, что комби­-
нация олмесартана и ГХТ 40/12,5 мг и 40/25 мг/день более эффективна по сравнению с комбинацией ­беназеприла и амлодипина 20/5 мг и 20/10 мг по достижению целевых уровней АД.

 

Органопротекторные свойства олмесартана

У пациентов с сахарным диабетом активация внутрипочечной РААС способствует развитию поражения почек с помощью увеличения резистентности сосудов почек и повышению внутригломерулярного давления. Исследование олмесартана медоксомила по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа показало, что после приема 40 мг
олмесартана в течение 12 недель происходило до­стоверное снижение резистентности сосудов почек, увеличение почечной перфузии и уменьшение оксидативного стресса [14]. В дополнение к значительному снижению среднего АД при суточном мониторировании (СМАД) как за весь период, так и в дневное и ночное время (р < 0,05) увеличивался почечный плазмоток и уменьшалась фракция фильтрации. В группе плацебо, напротив, не было отмечено достоверного влияния на АД, а наблюдалось значительное снижение почечного плазмотока и увеличение фракции фильтрации (р < 0,05).

Часто пациентам с АГ сопутствует атеросклероз, который увеличивает их риск сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosсlerоsis) изучалось влияние олмесартана медоксомила 20 мг на маркеры воспаления у пациентов с АГ в течение 12 недель по сравнению с плацебо [14, 15]. Через 6 недель всем пациентам добавлялся правастатин 20 мг/день. Через 6 недель лечения олмесартан медоксомил снижал уровень С-реактивного протеина (СРП) на 15 % (р < 0,05), туморнекротического фактора a (TNF-a) — на 8,9 % (р < 0,02), интерлейкина-6 (IL-6) — на 14 % (р < 0,05); в группе плацебо достоверных изменений данных показателей не было отмечено. В конце исследования олмесартан медоксомил плюс правастатин еще больше снижали показатели сосудистого воспаления: СРП на 21,1 % (р < 0,01), TNF-a на 13,6 % (р < 0,01), IL-6 — на 18 % (р < 0,01). Такие противовоспалительные изменения указывают на то, что олмесартан медоксомил наряду с антигипертензивным эффектом обладает и положительным влиянием на процессы атеросклероза и сердечно-сосудистый риск у пациентов с АГ и атеросклерозом.

У пациентов с АГ и утолщением интимы-медии сонных артерий наблюдается увеличение сердечно-сосудистого риска. В MORE study исследовали изменения толщины интимы-медии сосудистой стенки и объема атеросклеротических бляшек в течение 2 лет на фоне приема олмесартана 20–40 мг по сравнению с атенололом 50–100 мг через 28, 52 и 104 недели терапии у 165 пациентов с АГ (САД/ДАД — 140–180/90–105 мм рт.ст.). Толщина интимы-медии и АД снижались одинаково на фоне приема олмесартана и атенолола, но лишь при приеме олмесартана, а не атенолола наблюдалось уменьшение объема больших атеросклеротических бляшек на 11,5 мкл [41].

Достаточное количество исследований по изучению органопротекторных свойств олмесартана было проведено in vivo на животных. Так, на гипертензивных крысах показан ренопротекторный эффект ол­месартана. После приема в течение 3 недель олме­сартана значительно снижалась экскреция протеина с мочой. Аналогичный эффект получен на гипертензивных крысах после приема олмесартана в течение 6 недель с уменьшением креатинина и мочевины в конце исследования [31]. Эти результаты были подтверждены и другим исследованием на нормотензивных крысах, где также снижался уровень протеинурии, что лишний раз доказывает нефропротекторное действие олмесартана. Ренопротективный эффект олмесартана был также продемонстрирован на модели крыс с хронической почечной недостаточностью: после 18 недель лечения улучшалась функция почек, уменьшалась протеинурия. Еще в одном исследовании на крысах было показано влияние олмесартана на диабетическую нефропатию. После 22 недель значительно уменьшались протеинурия и гломерулосклероз, тубуло­-
интерстициальное поражение почек, фактор роста эндотелия и коллагена в сосудистой стенке клубочков [31].

 

 

 

На модели животных было исследовано влияние олмесартана на сердечную недостаточность (СН) и показано уменьшение гипертрофии левого желудочка и фиброза у крыс с СН, а также уменьшение жесткости и улучшение расслабления миокарда. В другом исследовании показано положительное влияние олмесартана на предупреждение развития СН у крыс. Высокие дозы олмесартана уменьшали смертность у крыс после ИМ [18]. После 28 дней приема олмесартана улучшалась сократительная способность миокарда у крыс после ИМ [23]. Положительный эффект олмесартана на фиброз миокарда был показан в исследовании на хомяках с миокардиопатией [40]. Кардиопротекторные и противовоспалительные свойства олмесартана (путем уменьшения продукции цитокинов) были показаны на модели крыс с острым аутоим­мунным миокардитом [35]. Эффект олмесартана на коронарный околососудистый фиброз был показан на модели крыс с ожирением. Ожирение и инсулинорезистентность способствуют более быстрому развитию коронарных событий [31]. Влияние олмесартана на уменьшение фиброза сосудистой стенки поможет снизить сердечно-сосудистый риск. Отмечено также положительное влияние олмесартана на оксидативный стресс на модели крыс путем предупреждения высвобождения эндотелина-1 как мощного вазоконстриктора [18]. В исследовании на обезьянах была показана способность олмесартана предупреждать развитие атеросклероза путем уменьшения стенки интима-медиа в аорте, не влияя при этом на уровень общего холестерина [18, 31].

Гипертриглицеридемия один из важных компонентов синдрома инсулинорезистентности, который часто сопровождает сахарный диабет 2-го типа. После 4 недель гипертриглицеридемической диеты у крыс с ожирением и без ожирения и лечения олмесартаном отмечалось снижение уровня глюкозы и инсулина в крови у крыс с ожирением; у худых крыс изменений данных показателей не было. Олмесартан снижал уровень неэстерифицированных жирных кислот и незначительно уровень триглицеридов плазмы крови только у крыс с ожирением и не влиял на эти показатели у худых крыс [18].

Таким образом, проведенные исследования на животных показали преимущества олмесартана как препарата, обладающего выраженными органопротекторными свойствами, однако они еще требуют дальнейшего клинического подтверждения и исследования. В настоящее время продолжается ряд исследований, цель которых доказать множественные органопротекторные свойства олмесартана в клинической практике.

 

Незавершенные исследования с олмесартаном

В настоящее время не завершены два больших ис­следования с олмесартаном: OMEGA study и ROADMAP
study. OMEGA study проспективное большое исследование определения отношений между сердечно-сосудистыми конечными точками и достижением целевых уровней АД. В исследовании сделана попытка найти связь между случаями сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и достижением целевого АД, метаболическим синдромом (МС), факторами риска ССЗ у пациентов с АГ [43]. В исследование (Япония) включены 15 313 пациентов мужчины и женщины в возрасте 50–79 лет (средний возраст 65 лет) с диагнозом АГ. Все пациенты получали олмесартан 5–
40 
мг/день. 70 % пациентов были с мягкой и умеренной АГ. Дислипидемия и сахарный диабет были выявлены у 48 и 24 % пациентов соответственно. Метаболический синдром наблюдался у 48 % мужчин и 19 % женщин (по критериям Японского общества по внутренней медицине). Мужчины с наличием МС имели наибольший риск ССЗ, и большее число мужчин, чем женщин, имели все пять компонентов МС. Завершение этого исследования даст больше информации о лечении пациентов с АГ в сочетании с МС.

Сахарному диабету 2-го типа часто сопутствуют АГ и поражение почек. Первым клиническим проявлением поражения почек при СД является наличие микроальбуминурии как предиктора нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний [22]. Рядом исследований доказано ренопротекторное действие блокаторов рецепторов к АТII у пациентов с СД и уменьшение прогрессирования микроальбуминурии [36]. Однако нет данных по первичному предотвращению развития микроальбуминурии с помощью блокаторов рецепторов к АТII. ROADMAP study первое большое длительное исследование по первичному предупреждению развития микроальбуминурии при приеме олмесартана в дозе 40 мг у пациентов с наличием сахарного диабета 2-го типа и АГ или без нее. Первичной конечной точкой является возникновение 325 случаев микроальбуминурии в течение 5 лет терапии. Вторичная конечная точка включает возникновение фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. Результаты исследования ROADMAP очень важны, поскольку они дадут больше информации о том, как, предотвращая возникновение микроальбуминурии, уменьшить риск ССЗ и заболеваний почек и тем самым улучшить лечение и прогноз пациентов с СД.

 

 

Безопасность терапии

Безопасность олмесартана 2,5–80 мг оценивалась у 3096 пациентов, принимавших участие в исследовании. 2641 получал олмесартан и 555 — плацебо. Олмесартан в дозе 20 мг был наиболее часто используемым (у 34 % пациентов). Около 440 пациентов (14,2 %) досрочно прекратили участие в исследовании по различным причинам. Наиболее частая причина (3,9 %) — пациенты отозвали информированное согласие. Случаи побочных явлений, связанных с приемом олмесартана, носили мягкий характер и не встречались чаще по сравнению с группой плацебо. Наиболее часто встречалась головная боль у 9 % всех пациентов. В группе плацебо частота возникновения головной боли была выше (9,4 %) по сравнению с группой олмесартана (7,8 %). Большинство побочных эффектов носило мягкий (43 %) и умеренный (46 %) характер, и только 7 % — тяжелый. Серьезные побочные эффекты отмечались у 2,3 % пациентов в группе олмесартана и у 1,4 % в группе плацебо, были связаны в основном с возникновением стенокардии напряжения и развитием инфаркта миокарда и не различались между группами олмесартана и плацебо. Побочные эффекты в группе олмесартана не были дозозависимыми (табл. 2).

 

Лабораторные параметры

Результаты тщательного изучения динамики изменений АЛТ, АСТ, ГГТ на фоне приема олмесартана не показали достоверных изменений каких-либо показателей функции печени.

Случаи ЭКГ-изменений, зафиксированные в конце исследования по сравнению с исходом, не различались у пациентов обеих групп и составили 6,7 % в группе олмесартана и 6,1 % в группе плацебо. Не было выявлено также дозозависимых изменений ЭКГ ни в одной из групп.

Сравнивая возникновение побочных эффектов при приеме олмесартана с другими БРА, можно отметить, что их частота была практически одинаковой. Так, общее количество побочных эффектов составляло 8,2; 9,3; 9,0 и 7,5 % в группах олмесартана, лозартана, валсартана и ирбесартана соответственно. Случаи гипотензии и гиперкалиемии встречались одинаково часто при приеме олмесартана и валсартана, кандесартана и ирбесартана и реже по сравнению с группой лозартана [25]; в 4,1 и 6,5 % случаев в группах ол­месартана и кандесартана в другом исследовании [5].

 

Прогноз уменьшения сердечно-сосудистых событий

Проведено исследование для оценки антигипертензивной эффективности и ожидаемого снижения сердечно-сосудистых событий и смертности через 1, 3 и 5 лет лечения олмесартаном по сравнению с лозартаном, валсартаном и ирбесартаном [30]. Согласно алгоритму и эффективности анализа, используемого авторами, 5-летняя терапия олмесартаном поможет избежать 131 случая сердечно-сосудистой смерти на 100 тыс. пациентов и 1330 сердечно-сосудистых событий по сравнению с лозартаном, 160 случаев сердечно-сосудистой смерти и 1451 сердечно-сосудистого события по сравнению с валсартаном, 27 случаев сердечно-сосудистой смерти и 473 сердечно-сосудистых событий по сравнению с ирбесартаном (рис. 10).

 

Заключение

Сегодня не вызывает сомнений, что интенсивный контроль АД уменьшает заболеваемость и смертность, связанную с повышенным артериальным давлением. И с этой позиции комбинированная терапия в качестве стартовой терапии необходима пациентам высокого риска для достижения целевых уровней АД. Стартовая эффективная и хорошо переносимая терапия улучшает приверженность пациентов к лечению и уменьшает количество дополнительных шагов, необходимых в достижении контроля АД.

Олмесартан медоксомил селективный антагонист рецепторов АТII. Проведенные клинические исследования продемонстрировали отличную эффективность олмесартана в снижении офисного ДАД и САД. Очень важен тот факт, что большинство пациентов достигали целевых уровней ДАД < 90 мм рт.ст. [9, 23]. Олмесартан эффективно и быстро действовал, хорошо переносился, количество побочных эффектов было сравнимо с плацебо. Олмесартан показал себя как более эффективный препарат для снижения офисного АД и дневного ДАД при суточном мониторировании по сравнению с другими блокаторами рецепторов к АТII (лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан) [5, 25]. Олмесартан показал себя таким же эффективным препаратом в плане снижения АД, как и амлодипин, фелодипин, атенолол, и более эффективным по сравнению с каптоприлом [47]. Пациентам с АГ часто сопутствуют другие заболевания, например атеросклероз, которые значительно увеличивают их сердечно-сосудистый риск. Исследование MORE поможет в будущем определить преимущества олмесартана в уменьшении сердечно-сосудистого риска у пациентов с атеросклерозом. Лечение пациентов с СД 2-го типа при помощи олмесартана показало уменьшение резистентности почечных сосудов и оксидативного стресса, увеличение почечной перфузии в дополнение к выраженному антигипертензивному действию [14]. Продолжающееся сейчас 5-летнее исследование ROADMAP по предупреждению развития микроальбуминурии у пациентов с СД 2-го типа поможет ответить на вопросы о предупреждении сердечно-сосудистого риска и поражения почек у пациентов с СД 2-го типа.

Обладая хорошим профилем переносимости, олмесартан потенциально обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению и минимальный риск прерывания приема препарата. Фармакокинетический профиль с длительным периодом полувыведения обеспечивает однократный прием препарата в сутки. Недавние исследования показали, что олмесартан обладает способностью полной блокады РААС в течение 24 ч. Все это также будет способствовать лучшей приверженности пациентов к лечению.

Олмесартан медоксомил эффективный, быстро действующий, хорошо переносимый антигипертензивный препарат, который можно принимать 1 раз в день. В рекомендуемых дозах он снижает артериальное давление сильнее, чем другие представители класса сартанов. Таким образом, олмесартан медоксомил рассматривается как препарат первой линии для лечения пациентов с артериальной гипертензией.

 

Выводы

1. Олмесартан медоксомил это новый представитель блокаторов рецепторов к АТII в лечении пациентов с артериальной гипертензией.

2. Олмесартан достигал значительного и длительного снижения артериального давления по сравнению с плацебо и другими антигипертензивными препаратами.

3. Олмесартан имеет хороший профиль переносимости, сравнимый с плацебо.

 

Список литературы / References

1. Ball K. A multi-centre, double-blind, efficacy, tolerability and safety study of the oral angiotensin II antagonist Olmesartan medoxomil versus losartan in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Hypertens. — 2001. — V. 19 (suppl. 2). — P. 153.

2. Barrios V., Boccanelli A., Ewald S. et al. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil in patients with mild to moderate essential hypertension: the OLMEBEST Study // Clin. Drug. Investig. — 2007. — V. 27. — P. 545-558.

3. Brunner H.R., Arakawa K. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil in achieving 24-hour blood pressure reductions and ambulatory blood pressure goals // Clin. Drug. Investig. — 2006. — V. 26. — P. 185-193.

4. Brunner H.R., Nussberger J. Relevance of clinical pharmacological models for the evaluation of therapeutic dose range of an AT1-receptor antagonist // J. Hypertens. — 2001. — V. 19 (suppl. 1). — P. S15-S20.

5. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexitil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension // Clin. Drug. Invest. — 2003. — V. 23. — P. 419-430.

6. Brunner H.R. Clinical efficacy and tolerability of olmesartan // Clin. Ther. — 2004. — V. 26 (suppl. A). — P. A28-A32.

7. Burnier M., Brunner H. Angiotensin II receptor antagonists // Lancet. — 2000. — V. 355. — P. 637-645.

8. Chobanian A., Bakris G., Black H. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Deyection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report // JAMA. — 2003. — V. 289. — P. 2560-2572.

9. Chrysant S.G., Marbury T.C., Robinson T.D. The antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil compared with amlodipine for mild-to-moderate hypertension // J. Hum. Hypertens. — 2003. — V. 17. — P. 425-432.

10. Chrysant S.G., Marbury T.C., Silfani T.N. Use of 24-h ambulatory blood pressure monitoring to assess blood pressure control: a comparison of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate // Blood Press. Monit. — 2006. — V. 11. — P.135-141.

11. Chrysant S.G., Melino M., Karki S., Lee J., Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study // Clin. Ther. — 2008. — V. 30. — P. 587-604.

12. Chrysant S.G., Weber M.A., Wang A.C., Hinman D.J. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide // Am. J. Hypertens. — 2004. — V. 17. — P. 252-259.

13. Fletcher A., Palmer A., Bulpitt C. Cough with angiotensin converting enzyme inhibitirs: how much of a problem? // J. Hypertens. Suppl. — 1994. — V. 12. — P. S43-S47.

14. Fliser D., Wagner K., Loss A. et al. Chronic angiotensin II receptor blockade reduces (intra)renal vascular resistance in patients with type 2 diabetes // J. Am. Soc. Nephrol. — 2005. — V. 16. — P. 1135-1140.

15. Heagerty A.M., Mallion J.M. Olmesartan medoxomil in elderly patients with essential or isolated systolic hypertension: efficacy and safety data from clinical trials // Drugs Aging. — 2009. — V. 26. — P. 61-76.

16. Kereiakes D.J., Neutel J.M., Punzi H.A. et al. Efficacy and safety of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide compared with benazepril and amlodipine besylate // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2007. — V. 7. — P. 361-372.

17. Kreutz R., Bolbrinker J., Huber M. Pharmacokinetics of olmesartan medoxomil plus hydrochlorothiazide combination in healthy subjects // Clin. Drug. Investig. — 2006. — V. 26. — P. 29‑34.

18. Koga K., Yamagishi S., Takeuchi M. еt al. CS-886, a new angiotensin II type 1 receptor antagonist, ameliorates glomerular anionoc site loss and prevents progression of diabetic nephropathy in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats // Mol. Med. — 2002. — V. 8. — P. 591-599.

19. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. — 2002. — V. 360. — P. 1903-1913.

20. Mallion J.M. Data presented at the 15th Eruopean meeting on hypertension during the sympoisa on «The Evolution of Angiotensin Receptor Blockade: More patients, better control, vascular benefits» at Milan (Italy) June 17, 2005.

21. Mazzolai L., Burnier M. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists // Drug. Saf. — 1999. — V. 21. — P. 23-33.

22. Mogensen C.E. Diabetic renal disease in patients with type 2 diabetes mellitus: new strategies for prevention and treatment // Treat. Endocrinnol. — 2002. — V. 1. — P. 3-11.

23. Neutel J.M. Clinical studies of CS-866, the newest angiotensin II receptor antagonist // Am. J. Cardiol. — 2001. — V. 87. — P. 37C-43C.

24. Norwood D., Branch E., Smith B. et al. Olmesartan medoxomil for hypertension: a clinical review // Drug. Forecast. — 2002. — V. 27. — P. 611-618.

25. Oparil S., Williams D., Chrysant S.G. et al. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension // J. Clin. Hypertens. — 2001. — V. 3. — P. 283-291.

26. Philipp T., Smith T.R., Glazer R. et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension // Clin. Ther. — 2007. — V. 29. — P. 563-580.

27. Puchler K., Laies P., Stumpe K. Blood pressure response, but not adverse event incidence, correlates with dose of angiotensin II antagonist // J. Hypertens. Suppl. — 2001. — V. 19. — P. S41-S48.

28. Punzi H.A. Efficacy and safety of olmesartan medoxomil alone and in combination with hydrochlorothiazide // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. — 2009. — V. 7. — P. 229-239.

29. Quan A., Chavanu K., Merkel J. A review of the efficacy of fixed-dose combinations olmesartan medoxomil/hydrochlorothiazide and amlodipine besylate/benazepril in factorial design studies // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2006. — V. 6. — P.103-113.

30. Ram C.V. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil or valsartan in combination with amlodipine: a review of factorial-design studies // Curr. Med. Res. Opin. — 2009. — V. 25. — P. 177‑185.

31. Rodriguez-Iturbe B., Sato T., Quiroz Y. AT-1 receptor blockade prevents proteinuria, renal failure, hyperlipidemia and glomerulosclerosis in the Imai rat // Kidney Int. — 2004. — V. 66. — P. 668-675.

32. Rohatagi S., Carrothers T.J., Kshirsagar S. et al. Evaluation of population pharmacokinetics and exposure-response relationship with coadministration of amlodipine besylate and olmesartan medoxomil // J. Clin. Pharmacol. — 2008. — V. 48. — P. 823-836.

33. Rohatagi S., Lee J., Shenouda M. et al. Pharmacokinetics of amlodipine and olmesartan after administration of amlodipine besylate and olmesartan medoxomil in separate dosage forms and as a fixed-dose combination // J. Clin. Pharmacol. — 2008. — V. 48. — P. 1309-1322.

34. Saito I., Kushiro T., Hirata K. et al. The use of olmesartan medoxomil as monotherapy or in combination with other antihypertensive agents in elderly hypertensive patients in Japan // J. Clin. Hypertens. — 2008. — V. 10. — P. 272-279.

35. Saito I., Kushiro T., Ishikawa M. et al. Early antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil // J. Clin. Hypertens. — 2008. — V. 10. — P. 930-935.

36. Scott L.J., McCormack P.L. Olmesartan medoxomil: a review of its use in the management of hypertension // Drugs. — 2008. — V. 68. — P. 1239-1272.

37. Schwocho L., Masonson H. Pharmacokinetics of CS-866, a new angiotensin II receptor blockers in a US managed care setting: olmesartan medoxomil compared with losartan, valsartan, and irbesartan // Pharmacoeconomics. — 2003. — V. 21. — P. 61-74.

38. Smith D.H., Dubiel R., Jones M. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy: a comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan, and irbesartan // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2005. — V. 5. — P. 41-50.

39. Smith D.H. Comparison of angiotensin II type 1 receptor antagonists in the treatment of essential hypertension // Drugs. — 2008. — V. 68. — P. 1207-1225.

40. Smith D.H. Dose-response characteristics of olmesartan medoxomil and other angiotensin receptor antagonists // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2007. — V. 7. — P. 347-356.

41. Stumpe K.O., Agabiti-Rosei E., Zielinski T. et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. — 2007. — V. 1. — P. 97-106.

42. Tanaka H., Nagasawa Y., Matsui I. et al. Pharmacokinetics of olmesartan medoxomil in hemodialysis patients: little effect of dialysis upon its pharmacokinetics // Clin. Exp. Nephrol. — 2009. — V. 13. — P. 61-65.

43. Teramoto T., Fujita T., Kawamori R. et al. OMEGA study: design, baseline data, metabolic syndrome prevalence in a large-scale observational study of hypertensive patients: The Olmesartan Mega Study to Determine the Relationship between Cardiovascular Endpoints and Blood Pressure Goal Achievement study // Hypertens. Res. — 2008. — V. 31. — P. 2011-2017.

44. Van Mieghem W. A multi-centre, double bind, efficacy, tolerability and safety study of the oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil versus atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Hypertens. — 2001. — V. 19 (suppl. 2). — P. S152.

45. Volpe M., Brommer P., Haag U., Miele C. Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil combined with amlodipine in patients with moderate to severe hypertension after amlodipine monotherapy: a randomized, double-blind, parallel-group, multicentre study // Clin. Drug. Investig. — 2009. — V. 29. — P. 11‑25.

46. Wehling M. Can the pharmacokinetic characteristics of olmesartan medoxomil contribute to the improvement of blood pressure control? // Clin. Ther. — 2004. — V. 24 (suppl. А). — P. A21-A27.

47. Williams P.A. A multi-centre, double-blind, efficacy, tolerability and safety study of the oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil versus captopril in patients with mild to moderate essential hypertension // J. Hypertens. — 2001. — V. 19 (suppl. 2). — P. 300.

48. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. — 2004. — V. 364. — P. 937-952.

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/8551