Сравнение Резалют Про с Эссенциале - Ответы врача на

Размещено:  Геморрой
лечение алкоголизма лазером в череповце

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ), или холелитиаз (от греч. chole — желчь и lithos — камень), — образование камней в желчном пузыре или в желчных протоках, известна с глубокой древности. Великий врач древности Гален описывал многообразие желчных камней при вскрытии тел умерших (рис. 1). Описания ЖКБ встречаются в трудах врачей эпохи Возрождения — Фолино (Gentile da Foligno, 1348) и Везалия (Andrea Vesalius, 1546). Развитие анатомии в XVI–XVII веках способствовало изучению ЖКБ. Научные представления XVI–XVIII веков о ЖКБ были развиты Галлером в его знаменитых трудах «Opuscula pathologica» и «Elementa physiologiae corporis humani» (1757–1766). Галлер показал, что желчные камни встречаются не только у людей, но и у лошадей, свиней, коров, сурков, обезьян и других животных. В 1769 году Пулетье де ла Саль (Poulletier de lа Salle) из желчных камней получил плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В 1808 году Антуан де Фуркруа доказал, что этот жировоск — основной компонент желчных камней, и вскоре Мишель Шеврёль (М.-Е. Chevreul, 1815) назвал его холестерином: «холе» — желчь, «стерин» — жирный [8].

В России симптомные формы ЖКБ — хронический калькулезный холецистит и холедохолитиаз — являются наиболее распространенной причиной острой хирургической патологии. В наши дни в Москве обострение калькулезного холецистита служит причиной около 30% всех вызовов скорой медицинской помощи в связи с острой болью в животе, а в США среди заболеваний органов пищеварения калькулезный холецистит является самой частой причиной госпитализации больных [1]. Все чаще осложненное течение ЖКБ с неблагоприятным исходом приводит к госпитализации пациентов пожилого возраста, с отягощенным коморбидным фоном и высокой частотой осложнений оперативного вмешательства (пожилые больные с обострением калькулезного холецистита составляют до 60% всех пациентов отделений общей хирургии стационаров СМП).

В течение последних трех десятилетий распространенность ЖКБ в промышленно развитых странах увеличивалась очень быстро. В СССР частота диагностированного при жизни холелитиаза увеличивалась вдвое в течение каждых 10 лет, а в 80-х годах при аутопсии ЖКБ выявляли у каждого десятого умершего [2]. На рубеже веков в ФРГ было зарегистрировано более 5 млн, а в США более 15 млн больных ЖКБ и считалось, что заболеванием страдает около 10% взрослого населения [3]. ЖКБ выявлена у 11% взрослого населения Китая, причем наиболее высокая распространенность регистрируется у представителей среднего класса, придерживающихся не традиционного, а «европейского» высококалорийного рациона и стиля питания на фоне низкой физической активности.

Существенно реже холелитиаз встречается у азиатов, африканцев и японцев — 5%, 4,2% и 3,6% соответственно [4]. Частота ЖКБ вне зависимости от возраста выше у женщин (около 17%), чем у мужчин (около 8%) [4]. В репродуктивном возрасте соотношение частоты ЖКБ у женщин и мужчин равно 4:1, но с увеличением возраста эти различия исчезают [5]. Симптомные осложнения ЖКБ развиваются приблизительно у 35% больных ЖКБ. Таким образом, поскольку показания для холецистэктомии возникают лишь у 20–30% больных с ранее бессимптомным течением холелитиаза, ЖКБ считается относительно доброкачественным заболеванием, которое, тем не менее, приводит к значительному расходу материальных ресурсов здравоохранения на лечение калькулезного холецистита и билиарного панкреатита [1, 6]. Например, в США становится причиной расхода 5,5 млрд долларов в год [7].

В подавляющем большинстве случаев желчные камни состоят из 90% холестерина (ХС), 2–3% кальциевых солей и 3–5% метаболитов билирубина. Цвет пигментных желчных камней зависит от содержания различных пигментов: в черных желчных камнях преобладают билирубинаты кальция и полимеризованный билирубин, коричневые желчные камни содержат неконъюгированный билирубин и гидролизаты фосфолипидов. Структура камней может быть кристаллической, волокнистой, слоистой или аморфной. Размеры и форма камней варьируют от мелкого песка с частичками менее 1 мм до нескольких сантиметров, достигая веса в 60–80 г желчных конкрементов.

С самого начала научного изучения механизмов образования желчных камней существовало два направления в объяснении причин холелитиаза. Сторонники первого считали, что при ЖКБ печень секретирует патологически измененную желчь, что и приводит к выпадению в осадок ее плотных составных частей, в частности — ХС. Представители другого направления считали причиной заболевания патологические изменения (воспаление, стаз) в желчном пузыре. Как показали фундаментальные исследования конца XX века, для образования желчных камней требуется в той или иной степени включение обоих указанных, а также влияние целого ряда других факторов, значение которых было установлено лишь недавно.

В настоящее время доказано, что здоровая печень взрослого человека образует 500–1200 мл желчи в сутки. Желчь представляет собой водный раствор неорганических и органических веществ (табл. 1).

Все желчные кислоты (ЖК) человека являются производными холановой кислоты. Около 70% всего пула составляют первичные ЖК: холевая и хенодеоксихолевая кислоты. В процессе энтерогепатической циркуляции ана­эробная Грам+-микрофлора толcтой кишки (Clostridium) активно участвует в дегидроксилировании первичных ЖК, превращая до 30% хенодеоксихолевой кислоты во вторичную деоксихолевую, а часть хенохолевой — в литохолевую кислоту. В дальнейшем высокогидрофобная литохолевая кислота в кишечнике практически не реабсорбируется, а деоксихолевая — активно реабсорбируется и образует около 20% циркулирующих ЖК. Количество третичных аллохолевой и урсодеоксихолевой кислот (УДК), которые являются стереоизомерами холевой и деоксихолевой кислот, не превышает 5%. ХС и фосфолипиды (98% — фосфатидилхолин (ФХ)) составляют липидный комплекс желчи. В сухом остатке желчи ФХ составляет 22%, а ХС — 4%. В сутки через каналикулярную мембрану гепатоцита путем активного транспорта переносчиком фосфолипид-флиппазой (MDR3) или в составе фосфолипидно-холестериновых пузырьков и мицелл переносится 1,8–8,2 г ФХ. В кишечнике ФХ желчи расщепляется до лизофосфолипидов и реабсорбируется. Основная функция ФХ заключается в солюбилизации практически нерастворимого в воде ХС путем формирования ядра устойчивых простых (ФХ + ХС, диаметр до 3 нм) или смешанных мицелл (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 3–6 нм), а также — везикул (ФХ + ХС + ЖК, диаметр 25–130 нм).

После выделения желчи в двенадцатиперстную кишку в щелочной среде, в присутствии Са2+ и ферментов поджелудочной железы запускается процесс гидролиза жиров и протеолиза. Основная функция желчи для пищеварения заключается в эмульгировании гидрофобного нейтрального жира пищи, которое делает его доступным для окисления водорастворимой липазой панкреатического сока. Без предварительного эмульгирования желчью первичный гидролиз пищевых жиров у человека в принципе не возможен (рис. 2).

Рис. 2. Схема энтерогепатической циркуляции желчных кислот

Таким образом, в процессе пищеварения желчь:

  • является незаменимым компонентом гидролиза жиров;
  • стимулирует холерез за счет зависимой от ЖК фракции желчи;
  • стимулирует секрецию холецистокинина и секретина;
  • оказывает бактериостатическое действие на тонкую кишку;
  • повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника;
  • стимулирует секрецию слизи;
  • обеспечивает экскрецию ХС, билирубина и ксенобиотиков;
  • обеспечивает нормальный обмен жирорастворимых витаминов.

Образование и выделение желчи регулируется как физико-химическими, так и гормональными механизмами. Известно, что при повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при достижении уровня 35 см вод. ст. (норма 15–20 см вод. ст.) — полностью прекращается секреция билирубина, ЖК и воды. Однако ведущая роль в стимуляции холереза и пищеварения в целом принадлежит холецистокинину и секретину. Продукцию холецистокинина гормональными клетками двенадцатиперстной кишки стимулируют жиры, масла и жареные продукты, сама желчь, растительные эфирные масла, содержащиеся, например, в цедре цитрусовых фруктов. Секретин, продуцирующийся в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикарбонатов эпителием билиарных и панкреатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основными стимуляторами выделения секретина являются соляная кислота, жиры, ЖК и, возможно, растительные алкалоиды и стеролы.

Гепатоциты секретируют около 75% желчи — фракцию, зависимую от осмотического действия ЖК. Другие осмотически активные вещества (глутатион, бикарбонаты) формируют независимую от ЖК протоковую фракцию, объем которой составляет 225–250 мл/сут или около 25% от общего количества желчи. Вода в количестве 150 мл/сут диффундирует в канальцы по осмотическому градиенту из синусоидов через плотные межклеточные соединения. За время прохождения желчи по внутрипеченочным желчным протокам состав ее изменяется: через межклеточные соединения протокового эпителия в просвет диффундирует вода; реабсорбируются глюкоза и органические кислоты; происходит гидролиз глутатиона до аминокислот, которые частично всасываются. Холангиоциты реабсорбируют неконъюгированные ЖК, которые могут появляться в желчи через перидуктулярные капилляры.

Под влиянием секретина и глюкагона происходит активная секреция бикарбонатов и отмечается увеличение содержания IgA и слизи. Накапливаясь в желчных канальцах, каналикулярная желчь через систему внутридольковых и междольковых желчных протоков поступает в печеночные протоки, выход из которых замыкает сфинктер Мирицци. В межпищеварительном периоде под давлением секретируемой печенью желчи сфинктер Мирицци открывается, и желчь поступает в желчный пузырь. Пузырный проток соединяет желчный пузырь с печеночным протоком и замыкается сфинктером Люткенса. Желчный пузырь является резервуаром печеночной желчи, и в нем продолжается процесс интенсивной реабсорбции воды и выделения в желчь секрета слизистых желез, содержащего муцины и иммуноглубулин А. За время межпищеварительного периода пузырная желчь приобретает нейтральную или слабокислую реакцию, удельный вес 1,01, относительную вязкость в пределах 1,3–5,4. Заполнение желчного пузыря после его опорожнения в ответ на прием пищи и достижение относительной гомогенности его содержимого происходит не быстрее чем через 120–180 минут.

В процессе сгущения в желчном пузыре желчь всегда становится более насыщенной ХС. Однако нормальное соотношение ЖК (холатохолестериновый коэффициент, равный в нормальной желчи около 25) и достаточное количество ФХ приводят к образованию высокорастворимых мицелл ХС и обеспечивают его растворимость даже при очень высоких концентрациях. При уменьшении холатохолестеринового коэффициента и/или увеличении молярного соотношения ХС/ФХ до критических значений в желчи начинают преобладать не мицеллы, а везикулы — начинается процесс «нуклеации». Моноламеллярные везикулы сливаются с образованием мультиламеллярных везикул и жидких кристаллов ХС, в результате появляется возможность появления истинных кристаллов ХС и их выпадения в осадок.

К нуклеации везикул также может приводить изменение содержания других компонентов желчи. Так, апопротеин А, IgA, кислый альфа-гликопротеин ингибируют образование в желчи агломератов везикул и кристаллов ХС, в то же время как муцин, IgG и аминопептидазы его ускоряют. Секреция муцина увеличивается при воспалении стенки желчного пузыря, недостатке ФХ или уменьшении в его составе доли полиненасыщенных жирных кислот, играющих важнейшую роль в образовании стабильных мицелл с ХС. По данным исследований, даже незначительное уменьшение содержания полиненасыщенных жирных кислот — линолевой и линоленовой (рис. 3) и увеличение доли насыщенной арахидоновой жирной кислоты (которая у человека должна составлять не более 10–15% пула жирных кислот в составе ФХ) с 8% до 12% провоцирует нуклеацию ХС посредством уменьшения пропорции везикулы/мицеллы [10].

Очевидно, что проблема низкой растворимости ХС приобретает особое значение при ожирении, сахарном диабете 2-го типа и переедании животной пищи, поскольку увеличение массы жира тела на 1 кг приводит к приросту экскреции ХС печенью приблизительно на 20 мг/сут и перенасыщению желчи ХС. На молекулярном уровне важнейшей причиной увеличения секреции эндогенного ХС является UP-регуляция гена, кодирующего активность ключевого фермента синтеза ХС гепатоцитами, — ГМГ-КoA-редуктазы.

Увеличение секреции ХС гепатоцитами одновременно приводит к уменьшению секреции первичных ЖК — развитию билиарной недостаточности и еще большему уменьшению растворимости ХС в желчи вследствие уменьшения содержания первичных ЖК (рис. 4).

В общем смысле этот механизм всегда сопутствует прогрессирующему атерогенезу и пожилому возрасту. Таким образом, не удивительно, что у европейцев с сердечно-сосудистой патологией частота ЖКБ в 1,5 раза превышает среднюю во взрослой популяции, а в возрасте старше 71 года ЖКБ болеют около 14,3% населения Европы и чаще — мужчины с ССЗ [3]. У представителей некоторых рас и этнических групп возможно также генетически детерминированное увеличение активности ГМГ-КoA-редуктазы: например, известна зависимость частоты ЖКБ от степени экспрессии американо-индейского гена. Накопление ХС может также происходить при DOWN-регуляции ключевого фермента CYP7альфа цитохрома Р-450 в гепатоцитах. При помощи CYP7альфа в гепатоцитах из ХС ежедневно синтезируются около 500 мг новых ЖК взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5% общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза ЖК, но и для утилизации избытков ХС, поскольку приводит к утилизации около 80% ХС, циркулирующего в плазме.

Интересно, что синтез ЖК более активно протекает в гепатоцитах III зоны печеночной дольки [12]. Напротив, ЖК, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, концентрируются в гепатоцитах перипортальной зоны [13]. Установлено, что активность CYP7альфа увеличивается при уровне ХС в рационе более 2% и происходит это посредством активации ядерных рецепторов LXR, регулирующих экспрессию гена, кодирующего активность этого фермента [11]. Напротив, активная реабсорбция ЖК из кишечника тормозит CYP7альфа и синтез ЖК по механизму отрицательной обратной связи и приводит к накоплению ХС в гепатоцитах. Цель этого тонкого механизма — защита гепатоцитов и холангиоцитов от избыточного накопления ЖК, обладающих токсичным детергентным действием [14, 15].

На первый взгляд, это плохо и должно увеличивать литогенность желчи вследствие снижения секреции ЖК. Однако in vivo так не происходит.

Изучение молекулярных механизмов ауторегуляции синтеза ЖК недавно привело к более тонкому пониманию ключевого регулирующего влияния ЖК на метаболизм ХС, триглицеридов и самих себя. В 1999 году [16–18] почти одновременно были опубликованы результаты исследований, впервые показавших, что ЖК являются прямыми активаторами ядерных рецепторов FXRa (NR1H4), регулирующих экспрессию генов, участвующих в секреции, транспорте и метаболизме первичных ЖК, ХС и триглицеридов как в гепатоцитах, так и в плазме. Подавление синтеза новых ЖК в цитозоле гепатоцита происходит посредством активации FXR при высокой концентрации ЖК, поступающих из энтерогепатической циркуляции.

Однако стимуляция FXR также увеличивает скорость захвата ЖК из плазмы посредством переносчиков OATP (SLC21) и NTCP (SLC10A1) и активирует экскрецию солей ЖК в первичные желчные канальцы переносчиком BSEP (ABCB11). Одновременно стимуляция FXR активирует переносчик MDR3, секретирующий в желчь ФХ. Таким образом, интегрально-активная энтерогепатическая циркуляция обеспечивает включение многокомпонентного механизма защиты гепатоцитов от токсичности ЖК при одновременном уменьшении сатурации ХС в желчи и снижении риска образования желчных камней [19, 20].

Активация FXR также предотвращает накопление триглицеридов и ЛПОНП в печени, висцеральной клетчатке и плазме. При этом в печени действительно накапливается ХС, который в данный момент «не нужен» для синтеза ЖК. Однако одновременно стимуляция FXR активирует экскрецию не этерифицированного ХС в желчь при помощи переносчика ABCG5/8 [19, 21]. Позднее было установлено, что ЖК также являются сигнальными молекулами для рецепторов TGR5 к G-протеину, стимуляция которых приводит к увеличению энергетического обмена организма путем активации тиреоидных гормонов [23]. В эксперименте на мышах оказалось, что добавление холевой кислоты к высококалорийному рациону позволяет предотвратить ожирение и развитие инсулинорезистентности путем увеличения липолиза в бурой жировой клетчатке.

Таким образом, активная физиологическая энтерогепатическая циркуляция ЖК в условиях сбалансированного рациона питания служит надежной профилактикой образования не желчных камней, но и развития жировой болезни печени с «липидным квартетом» и инсулинорезистентностью [24–26]. Предполагают, что у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа эндокринная функция ЖК может быть нарушена изначально. Тонкие механизмы этих нарушений пока не установлены. Очевидно одно — развивающаяся при инсулинорезистентности жировая болезнь печени и «растворенные» в популяции генетически детерминированные дефекты липидного обмена являются сегодня причиной более высокой частоты ЖКБ у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, чем у больных с простым экзогенно-конституциональным ожирением.

Так, в США среди больных с ожирением частота метаболического синдрома и ЖКБ составляет 20%, а в Мексике — 60% [27, 28]. У женщин риск ЖКБ связан с накоплением триглицеридов [4]. Сахарный диабет 2-го типа значительно увеличивает риск ЖКБ у мужчин [29].

Действительно, в странах с эпидемическим ростом заболеваемости сахарным диабетом и ЖКБ присутствуют не только общие социально-экономические предикторы атерогенеза, но и близкие особенности структуры рациона и характера питания, способствующие холелитиазу. Так, в десятку мировых лидеров не только по абсолютному числу жителей, страдающих сахарным диабетом 2-го типа, но и по ежегодному приросту больных ЖКБ, за исключением постиндустриальных, но обладающих существенной неоднородностью населения США, Японии и Италии, входят преимущественно страны с развивающейся экономикой: Индия, Китай, Индонезия, Пакистан, Россия, Бразилия, Бангладеш (ВОЗ, 2006).

Общие для этих стран: 1) «средний» уровень доходов населения; 2) недавно начавшийся процесс активной урбанизации и необходимость для еще недавно сельского населения в течение жизни 1–2 поколений адаптироваться к высокой стрессовости жизни в мегаполисе; 3) урбанистический литогенный рацион питания — приводят к срыву генетически детерминированных механизмов активного транспорта и поддержания растворимости ХС в желчи [29–32].

Общими признаками литогенного рациона современных горожан можно считать:

  • обилие продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов, жареных и насыщенных жиров;
  • дефицит продуктов, содержащих незаменимые жирные кислоты, ФХ и антиоксиданты;
  • недостаточное количество холеретической растительной клетчатки.

Среди факторов городской жизни существует еще один триггер ЖКБ — нарастающее экологическое загрязнение, прежде всего — тяжелыми металлами и диоксинами. По данным Мосэкомониторинга, 100% жителей столицы живут в условиях «высокого и очень высокого» загрязнения воздуха: в одном кубометре содержится 6–7 мг диоксида азота, диоксида серы, формальдегида и органических соединений хлора, ртути и свинца и т. д. (Авалиани С., Ревич Б., 2009). Попадая внутрь организма с воздухом и водой, диоксины или органические соединения свинца из автовыхлопа включаются в энтерогепатическую циркуляцию и накапливаются в наружных клеточных мембранах и органеллах клеток, разрушая их фосфолипиды и нарушая функциональное состояние мембран.

В печени органические соли свинца нарушают синтез гема и снижают активность микросомальных оксидаз — ферментов I фазы метаболизма ксенобиотиков: С-редуктазы и СYP450, в частности, СУР1А2 и 3А4, находящихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и ответственных за окисление субстратов из окружающей среды, а также СУР2А6, 2С19, 2D6, 2Е6, 2D6, участвующих в окислении около 30 лекарств. Посредством блокады митохондриальной феррохелатазы свинец вызывает митохондриальную цитопатию и снижение уровня метаболической активности гепатоцита по всем направлениям.

Органические соли свинца также прямо нарушают детоксикацию ЖК и продуктов перекисного окисления липидов, поскольку они истощают гепатоцит по содержанию глутатионпероксидазы и сульфотрансферазы — ферментов II фазы метаболизма ксенобиотиков. Однако важнейшим механизмом, реализующим особую роль соединений свинца в развитии жировой болезни печени и ЖКБ, служит его универсальная способность избирательно накапливать в печени ХС и липиды, вызывая, таким образом, билиарную недостаточность (рис. 5). Последствия хронической интоксикации особенно опасны для пациентов групп риска:

  • злоупотребляющих алкоголем;
  • людей, работающих во вредных условиях;
  • больных с сахарным диабетом и метаболическим синдромом;
  • длительно принимающих гепатотоксичную лекарственную терапию (туберкулостатики, НПВП, фибраты, кетоконазол, пероральные контрацептивы);
  • беременных женщин.

У беременных и часто рожающих женщин ЖКБ встречается значительно чаще. В первом триместре беременности это происходит потому, что организм нуждается в активном синтезе эстрогенов и прогестерона из ХС и этот процесс, преимущественно протекающий в печени, является причиной одновременного уменьшения синтеза ЖК. Важным механизмом формирования камней у беременных является замедление (вследствие защитного действия прогестерона) кишечного пассажа и энтерогепатической циркуляции ЖК, которое по механизму обратной связи приводит к развитию преходящей билиарной недостаточности и увеличению в общем пуле ЖК доли деоксихолевой кислоты, которое связывают с ростом литогенности желчи. Это же защитное действие прогестерона уменьшает активность транспортера ФХ в желчь — MDR3.

Таким образом, при беременности, особенно у женщин с отягощенной по ЖКБ наследственностью, даже небольшое увеличение количества экзогенного ХС приводит к его гиперсатурации в желчи и образованию камней. Доказано также, что риск ЖКБ возрастает у женщин детородного возраста, принимающих эстроген/гестагенные контрацептивы и получающих гормон-заместительную терапию в постменопаузе [4]. Еще более риск холелитиаза увеличивается у женщин фертильного возраста, злоупотребляющих алкоголем: ожирение и злоупотребление алкоголем являются независимыми предикторами жировой болезни печени и увеличения секреции ХС в желчь.

По данным исследования DIONIS (1989), стеатоз печени выявляется у 16% контрольной группы, у 46% постоянно выпивающих > 60 мг чистого этанола в сутки, у 76% больных с морбидным ожирением и у 96% имевших оба патогенных влияния. Вероятно, у российских женщин, злоупотребляющих алкоголем, широкая распространенность холелитиаза также обусловлена и пищевым дефицитом фосфолипидов. По нашим данным, полученным в августе-сентябре 2010 года, у пациенток в возрасте старше 40 лет с алкогольной болезнью печени (стеатогепатит, цирроз печени А, B по Чайлду), госпитализированных в стационар скорой медицинской помощи, частота ЖКБ достигает 84% [41].

Эволюция методов лечения ЖКБ в течение последнего полувека, как в зеркале, отражает накопление знаний о проблеме и ее эпидемиологии. Широкое внедрение техники эндоскопической холецистэктомии на рубеже миллениума (в США в 70-х годах проводили более 250 тысяч холецистэктомий/год, в 80-х — более 400 тысяч, а в 90-х — более 500 тысяч/год) позволило радикально улучшить исходы осложнений ЖКБ, однако нисколько не приблизило к решению проблемы в целом: частота ЖКБ у жителей мегаполисов продолжает быстро увеличиваться.

Более того, масштабные эпидемические исследования последних двух десятилетий привели к пониманию того, что реальная распространенность ЖКБ у людей белой расы в старшей возрастной группе достигает 30% и находится в тесной корреляции с эпидемическим ростом других «болезней цивилизации», протекающих с глубокими метаболическими нарушениями: атеросклерозом, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа.

Эпидемический рост предикторов и распространенности предикторов ЖКБ требует признать, что какой бы метод лечения холелитиаза не обсуждался, он должен рассматриваться через призму его длительного бессимптомного течения у подавляющего большинства пациентов. Правда, по данным ряда отечественных авторов, бессимптомным течение ЖКБ можно считать условно и только в отношении хронического болевого синдрома и симптомокомплекса острого хирургического заболевания [33]. На практике у большинства пациентов ЖКБ приводит к развитию синдрома тонкокишечной диспепсии, отражающего билиарную недостаточность и сопутствующее нарушение гидролиза пищевых жиров.

По данным MICOL (Multicenter Italian Study of Cholelithiasis), из 33 000 больных с холелитиазом в возрасте 30–69 лет у 80% его течение бессимптомное или специфическая симптоматика ЖКБ отсутствует [35]. По данным Ю. Х. Мараховского (1994), полученным при анализе 1472 пациентов, при впервые диагностированном холелитиазе желчного пузыря только у 18% пациентов в возрасте 31–40 лет можно было заподозрить наличие желчных камней на основании клинических симптомов. В возрастной группе 41–55 лет такое подозрение было возможно у 25% пациентов, в возрастной группе старше 55 лет — только у 12% [34]. Тем не менее, по данным метаанализа, между верифицированным холелитиазом и частотой диспепсии билиарного типа (желчная колика после еды, специфическая иррадиация болей) и употреблением аналгетиков для коррекции этих симптомов существует тесная корреляция [34, 35]. Однако специфичность указанного симптомокомплекса невысока и не он может служить основанием для обоснованного отказа от консервативного лечения холелитиаза.

Так или иначе, с распространением эндоскопической холецистэктомии применение ЖК для лечения и профилактики симптомной ЖКБ потеряло клиническое значение и тактика ведения пациентов с бессимптомными формами сегодня повсеместно принята как тактика ожидания с исключением воздействия факторов, провоцирующих развитие осложнений (как ни парадоксально, на практике — это длительная диета с элиминацией жиров и растительных продуктов, которая является одним из триггеров ЖКБ) и определением групп риска с показаниями для хирургического лечения. Среди мер профилактики холелитиаза основное место занимает модификация управляемых факторов риска — прежде всего, ожирения. Оказалось, что поддержание индекса массы тела (ИМТ) в пределах 19,5–21,9 как у мужчин, так и у женщин является наилучшей тактикой профилактики ЖКБ [36].

В клинической практике вопрос о возможности и показаниях к медикаментозному лечению и профилактике ЖКБ и сейчас продолжает обсуждаться почти исключительно в аспекте консервативного растворения камней назначением препаратов сначала ХХК, позднее — УДК. Сегодня терапия холелитиаза ХХК, несмотря на доказанную эффективность в отношении уменьшения секреции ХС в желчь и растворения желчных камней, клиническое значение потеряла вследствие гепатотоксичности. УДК, несмотря на существенно меньшую, чем у ХХК, эффективность и сегодня продолжают применять для увеличения солюбилизации ХС и как альтернативу при противопоказаниях к оперативному лечению калькулезного холецистита [37].

Очевидно, что после выявления эндокринной функции ЖК проблема консервативной терапии препаратами ЖК приобретает совершенно другой ракурс:

  1. в назначении препаратов нуждается очень широкая аудитория — по крайней мере, пациенты из группы высокого риска ЖКБ на фоне сахарного диабета;
  2. режимы терапии известными препаратами ЖК: длительность и безопасность лечения в настоящее время не изучены в масштабных клинических исследованиях. Очевидно, что эти дозы будут существенно меньше и лечение безопаснее, чем при историческом назначении хенодеоксихолевой кислоты для растворения камней;
  3. урсодеоксихолевая кислота (УДК) эндокринным действием не обладает и не стимулирует холерез, зависимый от ЖК, поэтому назначение препаратов УДК в данном случае нецелесообразно;
  4. новые эффективные и безопасные препараты ЖК для регуляции липидного, углеводного обмена и профилактики ЖКБ находятся на стадии разработки или в процессе клинических исследований [38, 39].

Без сомнения, такие исследования будут проведены в ближайшем будущем, но и сегодня препараты, содержащие бычью желчь, в медицинской практике присутствуют и могут активно применяться для лечения и профилактики ЖКБ и коррекции диспепсии, ассоциированной с билиарной недостаточностью (табл. 2).

В частности, терапия Фесталом®, для которого доказано эффективное и безопасное холеретическое действие у больных с безболевым течением ЖКБ и который:

  • обладает холеретическим и спазмолитическим действием;
  • способствует коррекции дислипидемии и выведению ХС из организма;
  • корректирует нарушение переваривания жиров, в том числе — при переедании, длительной иммобилизации и в пожилом возрасте, на фоне поливалентной лекарственной терапии больных сахарным диабетом 2-го типа;
  • нормализует обмен жирорастворимых витаминов и стероидов;
  • • улучшает качество жизни пациентов с ЖКБ, так как уменьшает потребности в соблюдении диеты с ограничением жиров;
  • • безопасен для больных с безболевым течением ЖКБ, так как не приводит к ухудшению течения холелитиаза и появлению абдоминальной боли [42].

У пациентов, злоупотребляющих алкоголем или испытывающих высокую нагрузку экотоксинами, профилактика холелитиаза должна также включать длительную терапию эссенциальными фосфолипидами, способными компенсировать дефицит ФХ в рационе питания. В качестве источника ФХ с полиненасыщенными жирными кислотами может служить длительная терапия монокомпонентными препаратами, содержащими фосфолипиды сои, в частности Эссенциале® форте Н содержит около 76% полиненасыщенного ФХ (преимущественно линолевая и линоленовая полиненасыщенные жирные кислоты). Доказано, что терапия Эссенциале® форте Н уменьшает перекисное окисление липидов и приводит к восстановлению клеточных мембран всех клеток организма и нормализации активности ферментов, ассоциированных с клеточными мембранами. Терапия Эссенциале® форте Н также увеличивает растворимость ХС в желчи посредством увеличения секреции в желчь полиненасыщенного ФХ. Возможность применения комбинированных препаратов, содержащих ФХ (Фосфоглив, Резалют про, Эссливер), для метаболической профилактики холелитиаза требует дополнительного изучения их безопасности и определения режима дозирования в рамках специализированных клинических исследований.

Литература

  1. Sandler R. S., Everhart J. E., Donowitz M. et al. The burden of selected digestive diseases in the United States // Gastroenterology. 2002 May; 122 (5): 1500–1511.
  2. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. Под. ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002. 416 с.
  3. Лейшнер У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 264 с.
  4. Sun H., Tang H., Jiang S. et al. Gender and metabolic differences of gallstone diseases // World J Gastroenterol. 2009, April 21; 15 (15): 1886–1891.
  5. Schirmer B. D., Edlich R. F., Winters K. L. Cholelithiasis and Cholecystitis // J Long Term Eff MedImplants. v15.i3.90.
  6. Everhart J. E., Khare M., Hill M., Maurer K. R. Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States // Gastroenterology. 1999; 117: 632–639.
  7. Russo M. W., Wei J. T., Thiny M. T. et al. Digestive and liver diseases statistics, 2004//Gastroenterology. 2004; 126: 1448–1453.
  8. Дедерер Ю. М., Крылова Н. П., Устинов Г. Г. Желчнокаменная болезнь. Краткий исторический очерк. 2010, surgery.ru.
  9. Marschall H.-U., Einarsson C. Gallstone disease // Journal of Internal Medicine. 2007; 261: 529–542.
  10. Dowling R. H. Review: pathogenesis of gallstones // Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14 (Suppl): 39–47.
  11. Chiang J. Y., Kimmel R., Stroup D. Gene. Regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase gene (CYP7 A1) transcription by the liver orphan receptor (LXRalpha). 2001; 10; 262 (1–2): 257–265.
  12. Twisk J., Hoekman M. F., Mager W. H. et al. Heterogeneous expression of cholesterol 7 alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase genes in the rat liver lobulus // J Clin Invest. 1995; 95: 1235–1243.
  13. Groothuis G. M., Hardonk M. J., Keulemans K. P. et al. Autoradiographic and kinetic demonstration of acinar heterogeneity of taurocholate transport // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1982; 243: G455–G462.
  14. Russell D. W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis // Annu Rev Biochem. 2003; 72: 137–174.
  15. Chiang J. Y. Regulation of bile acid synthesis: pathways, nuclear receptors, and mechanisms //J Hepatol. 2004; 40: 539–551.
  16. Makishima M., Okamoto A. Y., Repa J. J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. 284: 1362–1365.
  17. Parks D. J., Blanchard S. G., Bledsoe R. K. et al. Bile acids: natural ligands for an orphan nuclear receptor // Science. 284: 1365–1368.
  18. Wang H., Chen J., Hollister K. et al. Endogenous receptor FXR/BAR // Mol Cell. 3: 543–553.
  19. Lefebvre P., Cariou B., Lien F. et al. Role of Bile Acids and Bile Acid Receptors in Metabolic Regulation // Physiol Rev. 2009; 89: 147–191.
  20. Alrefai W. A., Gill R. K. Bile acid transporters: structure, function, regulation and pathophysiological implications // Pharm Res. 2007; Oct; 24 (10): 1803–1823.
  21. Trauner M., Claudel T., Fickert P. et al. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism // Dig Dis. 2010; 28 (1): 220–224.
  22. Houten S. M., Watanabe M., Auwerx J. New EMBO Member’s Review. Endocrine functions of bile acids // The EMBO Journal. Vol 25 (7): 1419–1425.
  23. Watanabe M., Houten S. M., Mataki C. et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation // Nature 2006; 439: 484–489.
  24. Fiorucci S., Mencarelli A., Palladino G., Cipriani S. Bile-acid-activated receptors: targeting TGR5 and farnesoid-X-receptor in lipid and glucose disorders // Trends Pharmacol Sci. 2009; 30 (11): 570–580.
  25. Ke Ma, Pradip K. Saha et al. Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis // J. Clin. Invest. 2006; 116: 1102–1109.
  26. Chiang J. Y. L. Bile Acid Regulation of Hepatic Physiology III. Bile acids and nuclear receptors // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003; 284: G349–G356.
  27. Mendez-Sanchez N., Chavez-Tapia N. C., Motola-Kuba D. et al Metabolic syndrome as a risk factor for gallstone disease // World J Gastroenterol. 2005; 11 (11): 1653–1657.
  28. Liu C. M., Tung T. H., Liu J. H. et al. A communitybased epidemiologic study on gallstone disease among type 2 diabetics in Kinmen, Taiwan // Dig Dis. 2004; 22: 87–91.
  29. De Santis A., Attili A. F., Ginanni Corradini S. et al. Gallstones and diabetes: a case-control study in a free-livingpopulation sample // Hepatology. 1997; 25: 787–790.
  30. Kim J. M., Lee H. L., Moon W. et al. Association between insulin, insulin resistance, and gallstone disease in Korean general population // Korean J Gastroenterol. 2007, Sep; 50 (3): 183–187.
  31. Mendez-Sanchez N., Bahena-Aponte J.,Chavez-Tapia N. C. et al. Strong association between gallstones and cardiovascular disease //Am J Gastroenterol. 2005, Apr; 100 (4): 827–830.
  32. Chen C. H., Huang M. H., Yang J. C. et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease in an adult population of taiwan: metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese adults // J Clin Gastroenterol. 2006, Sep; 40 (8): 745–752.
  33. Каралкин А. В., Петухов В. А., Савельев В. С., Фомин Д. К. Внепеченочные билиарные дисфункции при липидном дистресс-синдроме: этиопатогенез, диагностика и принципы лечения. http://www.rmj.ru.
  34. Мараховский Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994; т. IV, № 4. С. 6–25.
  35. Berger M. Y., van der Velden J. J., Lijmer J. G. et al. Abdominal symptoms: do they predict gallstones A systematic review Scand // J. Gastroenterol. 2000; Vol. 35. P. 70–76.
  36. Field A. E., Coakley E. H., Must A. et al. Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period // Arch. hitem. Med. 2001. Vol. 161. P. 1581–1586.
  37. Hofmann A. F. The continuing importance of bile acids in liver and intestinal disease //Arch Intern Med. 1999, Dec 13–27;159 (22): 2647–2658.
  38. Wagner M., Trauner M. Transcriptional regulation of hepatobiliary transport systems in health and disease: implications for a rationale approach to the treatment of intrahepatic cholestasis // Ann Hepatol. 2005 Apr-Jun; 4 (2): 77–99.
  39. Gilat T., Leikin-Frenkel A., Goldiner I. et al. Dissolution of Cholesterol Gallstones in Mice by the Oral Administration of a Fatty Acid Bile Acid Conjugate // Hepatology. 2002, Vol. 35, № 3: 597–600.
  40. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М.: ГЭОТАР, 2008.
  41. Mudipalli A. // Indian J Med Res. 2007, 126: 518–527.
  42. Вовк Е. И. Выбор препаратов панкреатина для лечения нарушений пищеварения у больных хроническим панкреатитом и желчнокаменной болезнью. www.pharmateca.ru.

Е. И. Вовк, кандидат медицинских наук, доцент

МГМСУ, Москва

Контактная информация об авторе для переписки:

Рис. 1. Смешанные камни в желчном пузыре (А). Холестериновые желчные камни (Б)

Состав и функция основных компонентов желчи

Рис. 3. Незаменимая полиненасыщенная линоленовая жирная кислота

Рис. 4. Частота билиарной недостаточности при различной патологии органов пищеварения (модифицировано по В. А. Максимову, А. Л. Чернышеву, К. М. Тарасову, 2009)

Рис. 5. Влияние свинца на синтез ХС в печени (по A. Mudipalli, 2007)

Важнейшие холеретики и холекинетики (У. Лейшнер, 2001)

 

Источник: http://www.lvrach.ru/2011/02/15435125/